COVID-19’a özgü etkili bir ilacın bulunmaması ve bu tür ajanların bulunmasının uzun bir zaman gerektirmesi nedeniyle hem ülkemizde hem de başta Avrupa ve ABD olmak üzere diğer ülkelerde bu hastalığa karşı antiviral olarak, insanlarda daha önce başka hastalıkların tedavisi için ruhsatlandırılmış, bu endikasyonlarda yaygın bir şekilde kullanılmış, güvenli olduğu gösterilmiş ve in vitro olarak SARS-CoV’ye etkili olduğu belirlenmiş ilaçlar önerilmektedir. Bu tür ilaçların başında gelen hidroksiklorokin, favipiravir, remdesivir ve lopinavir-ritonavirin COVID-19’daki etkinliği ve güvenilirliği konusunda çok sayıda çalışma halen devam etmektedir.
Salgının başlangıcından itibaren hidroksiklorokinin, tek başına veya azitromisinle kombinasyonunun COVID-19 tedavisi ve profilaksisinde yerini tanımlayacak, güçlü kanıt sağlayan randomize kontrollü çalışmalar yayımlanmamıştır. Hidroksiklorokin ve klorokinin COVID-19’da etkinliği konusunda şu ana kadar yapılmış az sayıda olgu (sırasıyla 22, 30, 62, 150 hasta) içeren, 3’ü yayımlanmış 1’i preprint olan 4 randomize kontrollü çalışmanın ikisinde bu ajanların kimi klinik sonuçlara olumlu etkisi olduğu bildirilirken, ikisinde etkisi olmadığı bildirilmiştir (1-5). Ek olarak henüz yayımlanmamış, ancak sonuçları basın yoluyla kısmen açıklanmış olan İngiliz “Recovery” randomize kontrollü çalışmasında ise, hidroksiklorokin koluna randomize edilmiş 1542 hasta, standard bakım koluna randomize edilmiş 3132 hastayla karşılaştırılmış, 28 günlük mortalitenin gruplar arasında fark göstermediği, (hidroksiklorokin alanlarda % 25.7’ye karşılık, standard tedavi alanlarda % 23.5; hazard oranı 1.11 [%95 güven aralığı 0.98-1.26]; P=0.10), hastane yatış süresi veya diğer sonuçlar üzerinde de hidroksiklorokinin olumlu etkisi olmadığı bildirilmiştir (6). Şu ana kadar yapılanlar içinde en güçlü kanıtları sağlaması beklenen bu çalışmada, tedavi alan ve almayanlarda belirlenmiş çok yüksek ölüm oranı (%25 kadar), çalışmaya alınan hastaların ağır ve hastalığın ileri evresinde olabileceğini düşündürmektedir, bu nedenle özellikle erken evrede başlanan hidroksiklorokinin etkinliğini araştıran diğer randomize kontrollü çalışmaların sonuçları oldukça önemlidir.
Hidroksiklorokin veya klorokinin COVID-19’daki etkinliğini karşılaştıran şu ana kadar yapılmış, gözlemsel toplam 10 çalışmanın 6’sında hidroksiklorokinin olumlu etkileri olabileceği bildirilirken, 4’ünde (2’si yayımlanmış ve vaka sayısı 1000 üzerinde olan) herhangi bir etkisinin olmadığı bildirilmiştir (7-16). Bu gözlemsel çalışmaların tümünde, elde edilmiş sonuçlarda, karıştırıcı faktörlerin etkisinin söz konusu olabileceği ve bu nedenle randomize kontrollü çalışmaların gerekliliği vurgulanmıştır.
Bu konunun açıklığa kavuşması için halen devam etmekte olan randomize kontrollü çalışmaların sonuçları beklenmektedir. Ancak bu süreçte, hidroksiklorokinin tek başına kullanımında veya azitromisinle kombinasyonunda ortaya çıkan istenmeyen etkiler konusunda bazı uyarılar ve çalışmalar yayımlanmıştır. COVID-19 salgınından önce yapılmış çalışmalarda farklı endikasyonlarda kullanıldıklarında hem hidroksiklorokinin, hem de azitromisinin, ayrı ayrı QT aralığının uzaması riskini artırdığı, ilaçla ilişkili torsades de pointes’e ve ani kardiyak ölüme yol açabildiği gösterilmiştir (17, 18). Geçtiğimiz aylar içinde hem ülkemizden, hem de diğer ülkelerden bu ajanların COVID-19 hastalarında kullanıldığında kardiyotoksisite yaratabildiği, özellikle azitromisin-hidroksiklorokin kombinasyonu yapılan gruplarda bu riskin daha yüksek olduğu bildirilmiştir (19-27).
Sonuç olarak elde edilen veriler, özellikle erken dönemde başlanan hidroksiklorokinin COVID-19 hastalığının tedavisindeki yerini halen tam olarak ortaya koyamamıştır ve devam etmekte olan çok sayıdaki randomize kontrollü çalışmanın sonuçlarının kısa süre içinde açıklanması beklenmektedir. Ancak mevcut veriler, bu ajanların kardiyotoksik etkilerinin olabileceğini, özellikle azitromisinle veya başka bazı ilaçlarla kombine kullanıldıklarında bu kardiyotoksik etkilerinin daha fazla olduğunu düşündürmektedir. Bu nedenlerle bu konuda yapılmakta olan randomize kontrollü araştırmalar sonuçlanıncaya kadar, COVID-19 tedavisi amacıyla hidroksiklorokin+azitromisin kombinasyonundan kaçınılması, kardiyotoksisite açısından risk faktörleri olan hastalarda (>65 yaş, kadın cinsiyet, konjestif kalp yetmezliği veya akut myokard infarktüsü gibi kalp hastalıkları, kan potasyum seviyesinin <3.5 mEq/l olması, diüretik kullanımı, böbrek yetmezliği, QT aralığını uzatan başka ilaç kullanımı ve sepsis varlığı) hidroksiklorokin kullanılmaması en akılcı yaklaşım olarak görünmektedir. Bunun dışında kalan gruplarda COVID-19 tedavisinde hidroksiklorokinin, tercihen klinik çalışmalar içinde yer alacak şekilde kullanılması, bu ilacın başlandığı hastaların tümünde hem başlangıçta, hem de yatış süresi boyunca kardiyak riskler açısından uygun şekilde ve yakın izlem yapılması önemlidir.
Hidroksiklorokinin profilaktik olarak kullanılmaması konusunda derneğimizin 21 Mart 2020 tarihinde bildirdiği görüş (https://www.klimik.org.tr/?p=88760), o tarihten beri aksini düşündürecek güçlü kanıt içeren yayınlar olmaması nedeniyle halen geçerlidir.
KAYNAKLAR
1) Chen J. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19) Journal of Zhejiang University 2020. doi: 10.3785/j.issn.1008- 9292.2020.03.03 )
2) Chen Z, Hu J, Zhang Z, Jiang S, Han S et al. Efficacy of hydrochlroquine in patients with COVID-19: Results of a randomized trial; 2020: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.20040758v2).
3) Tang W, Cao Z, Han M, Wang, Z, Chen J, Sun W, et al. Hydroxychloroquine in patients mainly with mild to moderate COVID–19: an open–label, randomized, controlled trial medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.10.20060558.
4) Tang W, Cao Z, Han M, Wang Z, Chen J, Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavirus disease 2019: open label, randomised controlled trial. BMJ 2020;369:m1849 | doi: 10.1136/bmj.m1849
5) Huang M, Tang T, Pang P, Li M, Ma R, Lu J, et al. Treating COVID-19 with Chloroquine. Journal of Molecular Cell Biology (2020), 00(00), 1–4.
7) Mahévas M, Tran VT, Roumier M, Chabrol A, Paule R, Guillaud C, et al. Clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients with covid-19 pneumonia who require oxygen: observational comparative study using routine care data. BMJ 2020;369:m1844 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.m1844
8) Yu B, Li C, Chen P, Zhou N, Wang L, et al. Hydroxychloroquine application is associated with a decreased mortality in critically ill patients with COVID-19. medRxiv preprint 2020; https://doi.org/10.1101/2020.04.27.20073379.
9) Geleris J, Sun Y, Platt J, Zucker J, Baldwin M, Hripcsak G, et al. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. New England Journal of Medicine 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2012410
10) Huang M, Li M, Xiao F, Liang J, Pang P, Tang T, et al. Preliminary evidence from a multicenter prospective observational study of the safety and efficacy of chloroquine for the treatment of COVID-19 medRxiv preprint 2020; doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.26.20081059.t
11) Membrillo FJ, Ramírez-Olivencia G, Estébanez M, de Dios B, Herrero MD, Mata T, et al. Early hydroxychloroquine is associated with an increase of survival in COVID-19 patients: an observational study. Preprints (www.preprints.org), 5 May 2020; doi: 10.20944/preprints202005.0057.v1
12) Esper RB, da Silva RS, Oikawa FT, Castro MM, Razuk-Filho A, et al. Empirical treatment with hydroxychloroquine and azithromycin for suspected cases of COVID-19 followed-up by telemedicine. https://pgibertie.files.wordpress.com/2020/04/2020.04.15-journal-manuscript-final.pdf
13) Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, Wilberschied LA, Kumar DO; Tesoriero J, et al. Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State. JAMA 2020 . doi:10.1001/jama.2020.8630
14) Early diagnosis and management of COVID-19 patients: a real-life cohort study of 3,737 patients, Marseille, France. https://www.mediterranee-infection.com/early-diagnosis-and-management-of-covid-19-patients-a-real-life-cohort-study-of-3737-patients-marseille-france/)
15) Ip A, Berry DA, Hansen E, Goy AH, Pecora Al, Sinclaire BA, et a. Hydroxychloroquine and Tocilizumab Therapy in COVID-19 Patients – An Observational Study . doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.21.20109207 medRxiv preprint
16) Guérin V, Lévy P, Thomas JL, Lardenois T, Lacrosse P, Sarrazin E, et al. .Azithromycin and hydroxychloroquine accelerate recovery of outpatients with mild/moderate COVID-19. Preprints 2020; doi:10.20944/preprints202005.0486.v1
17) Chen CY, Wang FL, Lin CC. Chronic hydroxychloroquine use associated with QT prolongation and refractory ventricular arrhythmia. Clinical Toxicology. 2006; 44: 173-175. doi: 10.1080/15563650500514558
18) Kezerashvili A, Khattak H, Barsky A, Nazari R, Fisher JD. Azithromycin as a cause of QT-interval prolongation and torsade de pointes in the absence of other known precipitating factors. Journal of Interventional Cardiac Electrophysiology 2007; 18: 243-246. doi: 10.1007/s10840-007-9124-y
19) Chorin E, Dai M, Shulman E, Wadhwani L, Cohen RB et al. (2020). The QT interval in patients with SARS-CoV-2 infection treated with hydroxychloroquine/azithromycin https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.02.20047050v1.
20) Mercuro NJ, Yen CF, Shim DJ, Maher TR, McCoy CM, Zimetbaum PJ, et al. Risk of QT Interval Prolongation Associated With Use of Hydroxychloroquine With or Without Concomitant Azithromycin Among Hospitalized Patients Testing Positive
for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) JAMA Cardiol 2020; doi:10.1001/jamacardio.2020.1834
21) Borba MGS, De Almeida Val F, Sampaio VS, Araújo Alexandre MA, Melo GC et al. (2020). Chloroquine diphosphate in two different dosages as adjunctive therapy ofhospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of coronavirus (SARS-CoV-2) infection: preliminary safety results of a randomized, double-blinded, phase IIb clinical trial (CloroCovid-19 Study);https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.07.20056424v2 .
22) Zengin R, Sarıkaya ZT, Karadağ N, Çuhadaroğlu Ç, Ergönül Ö, Kocagöz S. Adverse Cardiac Events Related to Hydroxychloroquine Prophylaxis and Treatment of COVID-19. IDCM 2020
26) Le Monde (2020). Covid-19-les-effets-indesirables-graves-s-accumulent-sur-l-hydroxychloroquine [online]. Website https://www.lemonde.fr/planete/article/2020/04/09/covid-19-les-effets-indesirables-graves-s-accumulent-sur-l- hydroxychloroquine_6036139_3244.html
27) Saleh M, Gabriels J, Chang D, et al. The effect of chloroquine, hydroxychloroquine and azithromycin on the corrected QT interval in patients with SARS-CoV-2 infection. Circ Arrhythm Electrophysiol 2020 Apr 29. doi: 10.1161/CIRCEP.120.008662.
