COVID-19 Güncel Durum ve Gelişmeler: 3 Ekim 2023 Web Konferansından Aklımızda Kalanlar

COVID-19’un Epidemiyoloji ve SARS-CoV-2 Varyantları

Pandeminin dördüncü yılı biterken COVID-19 halen öngörülebilir bir sıklıkta seyretmemekte, mevsimsel özellik göstermemekte, endemik olarak devam etmekte ve gripten daha fazla hastane yatışı ve ölüme neden olmaktadır (1,2). COVID-19’a bağlı hastane yatışlarında 2023 yaz aylarına göre şu anda çok belirgin artışlar vardır (3).
SARS-Cov-2 pandeminin başlangıcından itibaren gerek doğası gerek toplumda gelişmiş bağışıklık gerekse uygulanan bazı tedaviler nedeniyle sürekli mutasyonlarla evrimine devam etmektedir. Gerçek zamanlı olarak izleyebildiğimiz bu evrim, çok sayıda varyantın ortaya çıkmasına, bu da pandeminin devamına ve her baskın varyantla tüm dünyayı etkileyen yeni bir COVID-19 dalgasının gelişmesine neden olmuştur. Şu ana kadar tanımlanmış varyantlar arasında en önemlileri pandeminin ilk yılının sonuna doğru ayrılmaya başlayan alfa ve beta, 2021 yılının başında ortaya çıkan delta ve sonunda ortaya çıkan omikron varyantlarıdır. 2022 yılından itibaren omikron varyantının rekombinantları oluşmaya başlamış, XBB olarak isimlendirilen alt tipler ortaya çıkmış ve hızla tüm dünyada baskın hale gelmiştir. Günümüzde XBB 1.9.2 ya da EG.5.1 olarak adlandırılan ve halk arasında Eris olarak bilinen varyant tüm dünyada baskın varyant olarak dolaşımını sürdürmektedir. Günümüzde dolaşımda olan varyantlarda yüzey antijenini kodlayan S geninde görülen F456L mutasyonu aşı etkinliğini azaltabilme ve bağışıklık sisteminden kaçabilme potansiyeli nedeni ile dikkat çekicidir. Dünyada, SARS-CoV-2 suşları arasındaki güncel varyant dağılımı şu şekildedir: XBB.19.2 (EG.5.1, Eris) %43, XBB.2.3 %15, XBB.1.5 %14, XBB.1.9.1 %13, XBB.1.16 %12 (1, 2, 3).
Türkiye’ye ait varyant dağılımına açık veri tabanlarından ulaşmak mümkün değildir.

COVID-19’un Önlenmesi

COVID-19 hastalarının izolasyonu: İzolasyon süresi, asemptomatik olgularda 5 gün, hafif-orta seyirli olgularda 10 gün, bağışıklığı baskılanmış veya ağır COVID-19 nedeniyle intübe edilmiş hastalarda 20 gündür. Semptomları düzelmiş hastalarda 5. günden sonra hızlı antijen testinin sonucuna göre izolasyon kaldırılabilir. Bağışıklığı baskılanmışlarda izolasyonun kaldırılması için 24 saat ara ile iki kez test (PCR testi veya antijen testi) negatifliği görülmesi, pozitifliğin bir aydan uzun sürdüğü olgulardaysa genomik sürveyans ve virus kültürü yapılması önerilmektedir. İzolasyonun kaldırılabilmesi için hastanın iyileşmekte olması ve en az 24 saattir ateşinin olmaması gerekmektedir. Test yöntemi olarak hızlı antijen veya PCR testleri kullanılabilir. PCR testinin duyarlılığı, antijen testine göre daha yüksek olmakla birlikte bulaştırıcılık açısından antijen testi sonuçlarına göre değerlendirme yapılabileceği belirtilmektedir. Sağlık Bakanlığı’nın 14 Ocak 2022 tarihli “Güncel dönemde COVID-19 ilişkili izolasyon ve karantina uygulamaları” rehberinde COVID-19 olguları için 7 gün izolasyon önerilmektedir. Bu dökümanın yayınlandığı tarihten sonra dünyada izolasyon süreleri konusunda güncellemeler olmuş ancak bu bilgiler Sağlık Bakanlığı dökümanlarına henüz yansımamıştır (4, 5)
Maske kullanımı: Toplumda; nezle, grip benzeri hastalığı, SARS-CoV-2 antijen veya PCR testi pozitifliği ve COVID-19 hastasıyla yakın zamanda teması ve ağır COVID-19 açısından yüksek riskte (>65 yaş, bağışıklığı baskılanmışlar ve çoklu komorbiditesi olanlar) olanlar, kapalı/iyi havalandırılmayan ortamlarda bulunanların maske takması önerilir. Özellikle hastalığın insidensinin arttığı durumlarda, toplumda kalabalık her ortamda toplumda maske takılması yararlıdır. Hastanelerde, toplumda yaygın SARS-CoV-2 bulaşması söz konusuysa, hastaneye giren herkesin (çalışanlar, hastalar, ziyaretçiler dahil) ve tüm hastane ortamlarında (tüm klinik alanlar ve ortak kullanım alanları dahil) cerrahi maske takması gerekmektedir. Toplumda SARS-CoV-2 bulaşmasının sporadik olduğu durumlarda, hastanelerde sadece klinik alanlarda cerrahi bir maske takılması yeterlidir. Özellikle bağışıklığı baskılanmış hastaların izlendiği polikliniklerde ve yattığı servislerde, hastalarda COVID-19 olup olmamasından bağımsız olarak- cerrahi maske her zaman takılmalıdır. COVID-19 hastalarının izlendiği serviste çalışanlar -COVID-19 hastasının odasına girmediği sürece- cerrahi maske takabilir ancak hasta odasına girerken N95/FFP2/FFP3 maske takılmalıdır. COVID-19 nedeniyle solunum desteği uygulanan (non-invazif destek veya entübasyon) hasta olduğu durumda yoğun bakım ünitesinde çalışanlar N95/FFP2/ FFP3 maske takmalıdır (5, 6).

COVID-19 Aşıları (7, 8, 9)

COVID-19 aşılama önerileri, kitle bağışıklığının yüksek, test olanaklarının geniş ve tedavide etkili ilaçlara ulaşılabilen günümüz koşulları gözetilerek yapılmaktadır. DSÖ COVID-19’un geleceği için, yeni varyantların genellikle ağır hastalık yapmadığı, bağışıklığın azaldığı kişilerde ve dönemlerde olgu sayılarının arttığı, aşıların güncellenerek yüksek riskli kişiler için belli aralıklarla hatırlatma dozlarının uygulandığı senaryoyu en olası senaryo olarak görmekte ve bilimsel önerilerini bu senaryoya göre yapmaktadır.
DSÖ’nün güncellediği COVID-19 aşılama önerilerinde, “Yüksek Öncelikli Gruplar” ( >50 yaş (en riskli >75 yaş), birden fazla ciddi komorbiditesi (diabetes mellitus veya kalp hastalıkları gibi) veya ciddi obezitesi olan (VKİ>40) genç erişkinler (18-49 yaş), >6 ay çocuklar dahil tüm bağışıklığı baskılanmışlar (HIV’le yaşayan bireyler, solid organ veya kemik iliği alıcıları vb.), gebeler, hastalarla yakın temasta olan sağlık çalışanları) için primer bağışıklama ve ilk hatırlatma dozunu takiben yeni varyantları içeren aşılarla da hatırlatma dozları önerilirken; “Orta Öncelikli Gruplar” (komorbiditesi olmayan <50 yaş erişkinler, ciddi obezitesi veya ağır COVID-19 riskini artıran komorbiditesi olan >6 ay-17 yaş çocuklar) içinse primer aşı şeması ve bir hatırlatma dozu önerilmektedir. “Düşük Öncelikli Gruplar” ( >6 ay-17 yaş sağlıklı çocuklar) için primer şema ve hatırlatma dozu yapıp yapmama kararının ise ülkelerin koşullarına ve hastalık yüklerine göre verilebileceği belirtilmiştir.
DSÖ 2023 sonbaharında kullanılacak COVID-19 aşısı için, orijinal virus antijen/RNA kodunun çıkartılması ve yerine Omikronun alt varyantlarından XBB 1.5 suşunu içeren tekli aşı hazırlanmasını önermiştir. Yapılan nötralizasyon çalışmaları XBB 1.5 içeren aşıların halen dolaşmakta olan yeni varyantlara (EG.5 veya Eris, BA 2.86) etkili antikor üretimini sağlayacağını göstermektedir. 1.5 içeren tekli mRNA aşıları üretilmiş, onaylanmış ve Eylül 2023’ten itibaren birçok yüksek gelirli ülkede kullanıma girmiştir.
Yeni güncellenmiş COVID-19 aşılarına ulaşılamayan ülkelerde; eski aşıların yüksek riskli gruplarda ve primer aşılama için ve ilk hatırlatma dozu olarak halen kullanılabileceği düşünülmektedir. Özellikle bağışıklığı baskılanmış kişilere, ileri yaşta (>75) olup altta yatan ciddi hastalığı olanlara son aşılarından veya COVID-19 hastalığından 6-12 ay sonra orijinal suşu içeren aşıyla hatırlatma yapılabilir. Bu kişilerde aşılama kararı hekime danışılarak bireysel olarak verilmelidir. Bu risk grupları dışında kalan ve primer aşılama şemasını mRNA aşıları ile tamamlamış olan kişilere orijinal suş içeren aşılar ile hatırlatma dozu yapılması, aşı etkinliğindeki azalma ve hastalık seyrine sınırlı etkileri nedeniyle önerilmemektedir.

COVID-19 Tedavisi

Aşılama ve/veya hastalığı geçirerek gelişmiş bağışıklık COVID-19’lu hastalarda ölüm oranını, tüm hasta gruplarında ortalama %0.6-1’den, %0.06-0.1’e, hastaneye yatırılması gereken hastalardaysa %15.1’den (Delta) %4.9’a düşürmüştür. Aynı nedenle COVID-19 nedeniyle hastaneye yatış oranları da belirgin olarak düşmüştür (2). Ancak belli risk grupları halen COVID-19 nedeniyle hastaneye yatmakta ve hayatını kaybetmektedir. Günümüzde COVID-19 nedeniyle hastaneye yatırılması gerekenler veya hayatını kaybedenler genellikle yaşlılar (>65 yaş), ≥3 komorbiditesi olanlar veya bağışıklığı baskılanmış konaklardır (10, 11).
COVID-19’un tedavisinde, hastalığın farklı evrelerinde, farklı patolojik süreçlere etkili, farklı ilaçların kullanılması gerekmektedir. Hastalığın erken evrelerinde (ilk 5-7 gün) ve hafif hastalık tablosunda virusun çoğalmasını engelleyecek antiviral tedaviler önerilirken; ilerleyen günlerde gelişmiş ağır hastalıkta aşırı inflamatuar ve dengesiz immünolojik yanıtı ve bunların tetiklediği koagülasyonu hedefleyen kortikosteroidler, antisitokinler ve antikoagülan ajanların kullanımı önerilmektedir.
COVID-19 tedavisi için onaylanmış üç adet antiviral bulunmaktadır; bunlar nirmatrelvir/ritonavir(r), remdesivir ve molnupiravirdir. Bu antiviral ilaçların hepsinin, ağır COVID-19 açısından riskli gruplarda ve hastalığın erken safhasında başlandığında etkili olduğu gösterilmiştir. Yapılan faz çalışmalarında bu antivirallerin, semptomların ilk 5 gününde başlanması halinde, riskli gruplarda hastane yatışı ve ölümü sırasıyla %89, %87 (12, 13) oranında azalttığı gösterilmiştir. Hastanede yatan ağır COVID-19 hastalarındaysa remdesivirin ölümü %12-17 oranında azalttığı belirlenmiştir (14, 15).
Faz çalışmalarından sonra yapılmış çalışmalarda da hem nirmatrelvir/r’nin hem de molnupiravirin ayaktan hastalarda viral klirensi (16) ve iyileşmeyi hızlandırdığı (17) ve ölümü azalttığı görülmüştür (18).
Henüz etkili antivirallerin olmadığı pandeminin başında daha sıklıkla kullanılmış olan konvalesan plazmanın (KP)’sa , ağır COVID-19 riski yüksek ayaktan izlenen hastanelerde, özellikle semptomların ilk 5 gününde ve yüksek antikor titreli olması halinde hastane yatışını %56 oranında azalttığı, ağır COVID-19 nedeniyle hastanede yatan immunokompetan hastalarda sağ kalım üzerine olumlu bir etkisinin olmadığı, bağışıklığı baskılanmış hastalardaysa ölümü %37 oranında azalttığı gösterilmiştir (19, 20, 21).
Yukarıda belirtilmiş kanıtlara dayanarak, COVID-19 olan ve özellikle >65 yaş, bağışıklığı baskılanmışlar ve çoklu komorbiditesi bulunanlarda olmak üzere ağır hastalığa ilerleme riski yüksek kişilerde öncelikle nirmatrelvir/r ile, yoksa remdesivirle, her ikisi de yoksa molnupiravirle antiviral tedavi başlanması önerilmektedir.
Ağır hastalığa ilerleme riski yüksek olan ayaktan izlenen hafif-orta şiddette COVID-19 olan hastalara, diğer tedavi seçeneklerinin (nirmatrelvir/ritonavir, remdesivir, molnupiravir ve SARS-CoV-2’ye özgü monoclonal antikorlar) kullanılamadığı durumlarda, semptom başlangıcından sonraki ilk 8 gün içinde olmak üzere yüksek titreli KP tedavisi verilebilir (22). Ek olarak bağışıklığı baskılanmış konaklarda, seçilmiş hastalarda, hastalığın ilerlemiş dönemlerinde de KP tedavisi yapılabilir.
Oksijen ihtiyacı olan ağır COVID-19 hastalarında 10 günlük 6mg/gün deksametazon tedavisinin mortaliteyi azalttığı bilinmektedir. Ancak daha yüksek dozlarda (12 mg/gün deksametazon, vb) uygulanan kortikositeroidlerin, sadece nazal oksijen ihtiyacı olan ağır COVID-19 hastalarında zararlı olduğu gösterilmiştir (23). Dakikada 10 litreden fazla oksijenihtiyacı olan veya NIV veya mekanik ventilasyon uygulanan ağır COVID-19 hastalarındaysa , özellikle anti-sitokinlere ulaşılamayan durumlarda 12mg/gün deksamteazon veya eşdeğeri dozlarda diğer kortikosteroidlerin yararı olabilir, ancak bu öneriyi destekleyen kanıtlar çok güçlü değildir (24, 25).
IL-6 inhibitörlerinden tosilizumab ve sarilumab (26), janus kinaz inhibitörlerinden barisitinib ve tofasitinib (27) ve IL-1 inhibitörlerinden anakinra (28) ağır COVID-19’lu hastalarda mortaliteyi yaklaşık %20 oranında azaltmaktadır. Bu nedenle, özellikle 6mg/gün deksametazon altında oksijen ihtiyacı artan hastalarda olmak üzere kortikosteoridlerle kombine edilerek kullanımları önerilmektedir, gereğinde bu aajanların iki ayrı türü eklenerek üçlü kombinasyon halinde de kullanılabileceği bildirilmektedir (29).
Ağır COVID-19 nedeniyle serviste yatırılarak izlenen hastalarda tedavi dozunda, yoğun bakım ünitesinde izlenenlerdeyse tedavi dozunda antikoagülan (özellikle düşük molekül ağırlıklı heparin) kullanımı hem ölüm hem de tromboz riskini azaltmaktadır. Ancak ayaktan izlenen veya taburcu edilmiş hastalarda, tanımlanmış bir tromboz olmaması halinde antikoagülan kullanımının yararı gösterilmemiş olup, bu koşullardaki uygulamalar kanama riskinde artışa yol açabilmektedir (30, 31, 32, 33).
Aspirin ve tikagrelor gibi anti-trombosit ajanlar (34, 35), inhaler kortikosteroidler (36, 37), çinko ve D ve C vitaminleri (38, 39) COVID-19’un tedavisinde rutin olarak önerilmemektedir.

Kaynaklar

https://www.who.int/publications/m/item/covid-19-epidemiological-update—29-september-2023.
Xie Y. JAMA 2023 ;329(19):1697-1699. doi:10.1001/jama.2023.5348.
https://coronavirus.data.gov.uk/
https://covid19.saglik.gov.tr/Eklenti/42333/0/covid-19gunceldonemdecovid19iliskiliizolasyonvekarintinauygulamalari-2pdf.pdf
https://www.who.int/news/item/13-01-2023-who-updates-covid-19-guidelines-on-masks–treatments-and-patient-care, https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-ipc-guideline-2023.1
https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/people-who-are-immunocompromised.html, https://www.england.nhs.uk/long-read/covid-19-testing-policy-update-changes-to-nhs-use-cases/
Statement on the antigen composition of COVID-19 vaccines [Internet]. Geneva: World Health Organization (WHO). [cited July 18, 2023]. Available from:https://www.who.int/news/item/18-05-2023-statement-on-the-antigen-composition-of-covid-19-vaccines
Interim clinical considerations for use of COVID-19 vaccines currently authorized in the United States [Internet]. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention (CDC). [cited September 17, 2023]. Available from:https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/clinical-considerations/covid-19-vaccines-us.html
WHO SAGE roadmap for prioritizing uses of COVID-19 vaccines [Internet]. Geneva: World Health Organization (WHO). [cited July 18, 2023]. Available from:https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Vaccines-SAGE-Roadmap
https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-care/underlyingconditions
Adjei S. MMWR, 2022. http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7137a4
Cao Z. NEJM 2022; DOI: 10.1056/NEJMoa2208822
Bernal AJ. NEJM 2021; 10.1056/NEJMoa2116044
Chokkalingam AP. JAMA Network Open. 2022;5(12):e2244505, doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.44505
Amstutz A. Lancet Respir Med 2023; https://doi.org/10.1016/ S2213-2600(22)00528-8).
Schilling WHK. Lancet Infect Dis 2023, 2023; https://doi.org/10.1016/S1473-3099(23)00493-0)
Butler C. Lancet 2022; https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)02597-1)
Wong CKH Lancet. 2022;400(10359):1213-1222. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01586-0).
Senefeld JW. JAMA Netw Open. 2023;6(1):e2250647
Levine AC. CID 2023;ciad088. DOI: 10.1093/cid/ciad088
Mihalek N. Sci Rep. 2023;13(1):12904).
https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/#toc-11
Recovery Group. 2023;401(10387):1499-1507. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00510-X
Salton F. Eur Respir J. 2023 ;61(4):2201514. doi: 10.1183/13993003.01514-2022
COVID STEROID 2 Trial Group; JAMA. 2021 Nov 9;326(18):1807-1817. doi: 10.1001/jama.2021.18295).
Albuquerque Clin Microbiol Infect. 2023;29(1):13-21. doi: 10.1016/j.cmi.2022.07.008
RECOVERY Collaborative Group. Lancet. 2022;400(10349):359-68
Kyriazopoulou E. Nat Med. 2021;27(10):1752-1760. doi: 10.1038/s41591-021-01499-z
https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-clinical-2023.2)
ATTACC Investigators. N Engl J Med. 2021 26;385(9):790-802. doi: 10.1056/NEJMoa2105911
Stone GW. J Am Coll Cardiol. 2023 May 9;81(18):1747-1762. doi: 10.1016/j.jacc.2023.02.041
Ramacciotti E. 2022 Jan 1;399(10319):50-59. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02392-8.
Wang Ann Intern Med. 2023 Apr;176(4):515-523. doi: 10.7326/M22-3350.
Fischer AL. Cochrane Database Syst Rev. 2023;7(7):CD015078
Berger JS,. JAMA Netw Open. 2023;6(5):e2314428
Griesel M. Cochrane Database Syst Rev. 2022;3(3):CD015125. doi: 10.1002/14651858.CD015125
Boulware DR, N Engl J Med. 2023 Sep 21;389(12):1085-1095. doi: 10.1056/NEJMoa220942
Thomas S. JAMA Netw Open. 2021;4(2):e210369. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.0369
Ben Abdallah S. CID 2023; https://doi.org/10.1093/cid/ciac807